科研成果

江苏师范大学石枫教授课题组:构建轴手性萘-吲哚骨架的新策略——消旋萘-吲哚参与的动态动力学转化反应

发布者:邢蓓蓓发布时间:2019-09-29浏览次数:247

  

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

导语:

轴手性二芳基骨架存在于许多天然产物、生物活性分子和优势手性催化剂中,该类骨架的催化不对称构建引起了化学工作者的强烈兴趣。吲哚属于一类性质独特的重要五元杂芳环,设计与催化不对称构建含有吲哚母核的轴手性二芳基骨架具有重要的意义。此外,含五元杂芳环的轴手性骨架具有旋转能垒较低、构象稳定性较等特点因此,含有吲哚母核的轴手性二芳基骨架的设计及催化不对称构建成为领域的一个挑战性问题。近日,江苏师范大学石枫教授课题组开发了一种构建轴手性萘-吲哚骨架的新方法,即通过消旋萘-吲哚的动态动力学转化反应合成轴手性萘-吲哚衍生物(Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201908279)。

石枫教授课题组简介:

江苏师范大学石枫教授课题组成立于2013年。课题组研究主要从事催化不对称合成手性杂环分子的研究,为构建结构复杂多样的手性生物活性骨架提供了高效的方法。近年来,课题组致力于实现含吲哚母核手性杂环骨架的催化不对称构建(Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 13912;Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 5460;Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 5398;ACS Catal.2017, 7, 6984;  Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 8703),在含吲哚母核轴手性二芳基骨架的催化不对称构建中取得了突破性进展(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 8703;Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201908279)。课题组主页:https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng

石枫教授简介

石枫,江苏师范大学化学与材料科学学院副院长、教授。2004年于江苏师范大学获得硕士学位,2010年至2013年攻读了苏州大学与中国科学技术大学联合培养的博士学位,2012年至2013年赴新加坡南洋理工大学从事访问学者工作。先后入选江苏省杰出青年基金获得者、江苏省“333高层次人才中青年学术技术带头人、江苏省六大人才高峰高层次人才、江苏省高校青蓝工程中青年学术带头人。主要从事催化不对称合成手性杂环分子的研究,为构建结构复杂多样的手性生物活性杂环骨架提供了高效的方法。以通讯作者在《Angew. Chem. Int. Ed.》、《ACS Catal.》、《Org. Lett.》、《Chem. Commun.》、《Adv. Synth. Catal.》、《J. Org. Chem.》等SCI权威刊物发表学术论文115篇,其中在影响因子大于12.0的刊物发表论文9篇。发表的论文目前被引用5947次,个人H指数40,发表的论文中包含ESI高被引论文6篇,ESI热点论文2篇。以第一发明人申请发明专利5项,授权发明专利1项。先后荣获江苏省科学技术二等奖、教育部自然科学二等奖、Thieme Chemistry Journal Award Thieme化学期刊奖)、Asian Core Program Lectureship Award(亚洲核心计划报告奖)等奖项。

前沿科研成果:构建轴手性萘-吲哚骨架的新策略消旋萘-吲哚参与的动态动力学转化反应

轴手性二芳基骨架存在于许多天然产物、生物活性分子和优势手性催化剂中,该类骨架的催化不对称构建引起了化学工作者的强烈兴趣。其中,轴手性杂芳环骨架尤其是含五元杂芳环的轴手性骨架的旋转能垒较低、构象稳定性较弱。因此,该类骨架的催化不对称构建成为该研究领域的一个挑战性问题(图1)。

1 催化不对称构建轴手性二芳基骨架的研究概况

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

吲哚属于一类性质独特的重要五元杂芳环,含有吲哚母核的轴手性二芳基骨架也表现出较好的生物活性以及催化活性(图2a因此,设计与催化不对称构建含有吲哚母核的轴手性二芳基骨架具有重要意义。2017年,江苏师范大学石枫教授课题组通过2-吲哚醇萘酚或苯酚的不对称偶联反应实现了轴手性芳基-吲哚骨架的催化不对称构建(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116)(图2b)。在此工作基础上,该课题组继续寻找构建此类轴手性骨架的新策略。

  

2 -吲哚骨架的应用性及构建策略

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

作者发现当萘-吲哚衍生物中吲哚的C2-位没有取代基时,萘环以及吲哚环可以自由旋转,无法产生稳定的轴手性。因此,作者设想通过消旋萘-吲哚与大位阻亲电试剂的不对称加成反应在萘-吲哚C2-位引入大位阻基团,使得萘环以及吲哚环无法自由旋转,从而实现消旋萘-吲哚的动态动力学转化,最终构建具有稳定轴手性的萘-吲哚骨架。作者认为在这一过程中主要有三个难题需要解决:(1)寻找大位阻高活性的亲电试剂;(2)寻找合适的催化体系控制反应的立体选择性;(3)当使用消旋的亲电试剂时,同时控制反应的轴手性以及中心手性(图3)。

  

3 构建轴手性萘-吲哚骨架的新策略及挑战性问题

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

作者认为手性磷酸可通过氢键作用活化萘-吲哚衍生物,而偶氮碳酸酯邻羟基苄醇这两种大位阻亲电试剂在手性磷酸催化可以表现出较的反应活性。因此,作者设计了手性磷酸催化下消旋-吲哚分别与偶氮碳酸酯邻羟基苄醇的不对称加成反应,希望通过反应实现消旋萘-吲哚的动态动力学转化,构建具有稳定轴手性的萘-吲哚骨架。当使用邻羟基苄醇作为亲电试剂时,作者设想邻羟基苄醇可以在手性磷酸的作用下形成邻亚甲基苯醌中间体,接受萘-吲哚的进攻,从而构建更加具有挑战性的同时含有轴手性和中心手性的萘-吲哚骨架(图4)。

4 课题设想

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

作者首先尝试了消旋萘-吲哚与偶氮碳酸酯的不对称加成反应。在完成反应条件优化后,作者考察了底物的适用范围,发现不同取代的萘-吲哚化合物及偶氮碳酸酯都能适用于反应,高收率、高对映选择性地得到轴手性萘-吲哚衍生物(图5)。

5 消旋萘-吲哚与偶氮碳酸酯的底物适范围研究

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

随后,作者尝试了消旋萘-吲哚与邻羟基苄醇的催化不对称加成反应。该反应的底物兼容性也非常好,底物含有不同取代基时都能取得较好的结果,高立体选择性地得到一系列同时具有轴手性中心手性的萘-吲哚衍生物(图6)。

6 消旋萘-吲哚与邻羟基苄醇的底物适用范围研究

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

完成底物的适用范围研究之后,作者通过控制实验对反应中催化剂对底物的活化模式进行了研究(图7)。研究结果表明消旋萘-吲哚的NH基团、偶氮碳酸酯的酯基以及邻羟基苄醇的酚羟基都与磷酸形成氢键这对底物的活化以及反映的立体选择性控制都具有重要作用

7 研究催化剂对底物活化模式的控制实验

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

根据实验结果,作者合理推测了反应的机理及催化剂的活化模式(图8)。在这两个反应中,手性磷酸活化与其构型匹配的萘-吲哚反应物,快速发生不对称加成反应。另外一种构型的萘-吲哚反应物与手性磷酸构型不匹配,因此发生加成反应的速度很慢,该构型的-吲哚可以经过消旋化历程转化为与手性磷酸构型匹配的萘-吲哚反应物,从而实现了消旋的萘-吲哚反应物的动态动力学转化,得到了具有稳定轴手性的萘-吲哚衍生物39

  

 

8 可能的反应历程

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

为了证明反应的实用性,作者还进行了放大量实验9a-c。作者对产物的应用性也进行了细致的研究,产物9可以通过衍生化反应转化成同时具有轴手性和中心手性的新型三芳基膦催化剂(图9f),该催化剂在MBH邻亚甲基苯醌的不对称环化反应中表现出良好的催化活性(图9g)。除此之外,作者还对部分轴手性-吲哚产物进行了细胞毒活性筛选,发现产物3aaMCF-7肿瘤细胞具有细胞毒活性(图9)。

  

9 放大量、衍生化实验以及生物活性检测

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

为了深入研究轴手性萘-吲哚骨架的稳定性,作者计算了不同位阻萘-吲哚骨架的旋转能垒结果表明室温-吲哚反应物容易发生快速消旋化的原因是它们的旋转能垒较低(小于24 kcal/mol),而室温下-吲哚产物39轴手性能够保持稳定,是因为它们具有相对较高的旋转能垒(30.1 kcal/mol – 46.3 kcal/mol)。通过测试两类萘-吲哚产物的消旋化温度,作者发现产物9aa120下搅拌24小时仍然能够保持稳定的轴手性,这为此类骨架进一步开发成新型的手性催化剂提供了可能性同时,实验结果表明产物9aa的旋转能垒高于3bb,这与计算结果一致(图10)。

10 -吲哚衍生物的旋转能垒计算及消旋化实验

(来源Angew. Chem. Int. Ed.)

综上所述,该课题组发展了一种构建轴手性萘-吲哚骨架的新策略,即在手性磷酸催化下通过消旋萘-吲哚与偶氮碳酸酯邻羟基苄醇这两种大位阻亲电试剂的不对称加成反应,高立体选择性地合成了两类轴手性萘-吲哚衍生物。该课题组合成的新型轴手性萘-吲哚衍生物不仅对肿瘤细胞表现出较细胞毒活性,还可以通过衍生化反应转化成新型的手性膦催化剂。反应不仅为催化不对称构建含有五元杂环的轴手性骨架提供了新策略,而且为合成同时具有轴手性及中心手性的化合物提供了新思路。

  

该工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.DOI: 10.1002/anie.201908279)上硕士研究生蒋飞和陈科伟为共同第一作者,张宇辰博士和石枫教授为该文章的共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金(2177206921831007)以及江苏省六大人才高峰项目(SWYY-025)的资助。