科学研究

我院石枫教授课题组在《中国化学》Breaking Reports栏目发表代表性成果

新型轴手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建

发布者:邢蓓蓓发布时间:2020-04-02浏览次数:10

 

阻旋异构现象是自然界的一种重要基本属性,具有阻旋异构现象的轴手性芳环骨架存在于许多天然产物、生物活性分子、手性配体和催化剂中,该类骨架的催化不对称构建已经引起了化学工作者的强烈兴趣。其中,轴手性联芳环及杂芳环骨架的催化不对称构建发展地十分迅速(图1a)。与之相比,轴手性烯烃-芳环骨架的催化不对称构建发展地非常缓慢,这主要是由于存在旋转能垒较低、构型稳定性较弱、(Z/E)选择性和对映选择性难以控制等挑战性问题。尤为突出的是,轴手性烯烃-杂芳环骨架更是鲜有报道,该类骨架的催化不对称构建属于一个未知的化学领域,更加具有挑战性,这是由于该类骨架中同时存在轴手性烯烃和轴手性五元杂芳环这两种结构单元,导致旋转能垒更低、构型稳定性更弱。所以,设计新型的轴手性烯烃-杂芳环骨架、开发独特的策略以实现该类骨架的催化不对称构建,已经成为一个迫切需要解决的科学问题(图1b)。


1催化不对称构建轴手性芳环骨架的研究现状

由于吲哚具有独特的性质以及吲哚类轴手性杂芳环骨架在催化剂、配体和生物活性分子开发等领域的重要性,该类轴手性骨架的催化不对称构建近年来受到化学工作者的强烈关注,已经成为一个新兴的研究领域。江苏师范大学石枫课题组一直致力于催化不对称构建吲哚类手性杂环骨架的研究,采取了新策略——设计新型的吲哚类平台分子(吲哚甲醇、吲哚烯、芳基吲哚等)及其参与的催化不对称反应,实现了结构复杂多样的吲哚类手性杂环骨架的高效、高立体选择性构建(Acc. Chem. Res.2020, 53, 425)。尤其是近年来,该课题组采用该策略实现了多种新型吲哚类轴手性骨架的催化不对称构建(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 3014;Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15104Chin. J. Chem.2020, DOI: 10.1002/cjoc.202000022)。

为了解决新型轴手性烯烃-杂芳环骨架的设计与催化不对称构建这一科学问题,石枫课题组希望设计烯烃-吲哚骨架作为一类新型的轴手性烯烃-杂芳环骨架,并实现此类骨架的催化不对称构建(图2a)。但是,如何通过合理的设计以增加轴手性烯烃-吲哚骨架的旋转能垒,从而保持构型的稳定性是一个非常具有挑战性的工作。而如何实现轴手性烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建,并解决反应的Z/E)选择性和对映选择性的控制问题更是一个十分艰巨的任务。

石枫课题组基于对吲哚甲醇化学的理解(J. Org. Chem. 2017, 82, 7695),设计了3-炔基-2-吲哚甲醇作为一类新型的吲哚甲醇平台分子,用于构建轴手性烯烃-吲哚骨架(图2b)。该设计是基于以下思路:在手性布朗斯特酸(B*-H)催化下,炔烃末端具有大位阻取代基的3-炔基-2-吲哚甲醇可以作为1,4-双亲电试剂,接受环状双亲核试剂的进攻,发生催化不对称(4+n)环化反应。由于新生成的双键末端大位阻基团的存在,以及新构建的环系的存在,导致所构建的烯烃-吲哚骨架不能自由旋转,这样就可以产生具有相对稳定轴手性的新型烯烃-吲哚骨架


2新型轴手性烯烃-吲哚骨架的设计及其构建策略

在此策略指引之下,石枫课题组设想在3-炔基-2-吲哚甲醇的炔基末端引入叔丁基以增大位阻,在2-吲哚甲醇的苄位引入二芳基以增加反应活性,采用易被B*-H活化的2-萘酚或苯酚作为环状双亲核试剂,设计了手性磷酸(CPA)催化下3-炔基-2-吲哚甲醇与2-萘酚或苯酚的不对称(4+3)环化反应(图3)。通过该反应,实现了新型轴手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建,获得了良好的收率、优秀的(Z/E)选择性和高的对映选择性(all >95:5 E/Z, up to 98% yield, 97% ee)


3反应的设计及可能的反应历程

通过对反应底物的适用范围考察,作者发现,无论是在3-炔基-2-吲哚甲醇1的吲哚环及苄位引入各种取代基,还是在萘酚2的不同位置引入吸电子或给电子取代基,该反应都可以顺利进行,以良好的收率、高的立体选择性地得到轴手性芳基烯烃-吲哚衍生物3(图4)。

 


4 吲哚甲醇与萘酚反应的底物适用范围研究

作者还尝试使用取代苯酚7作为双亲核试剂,与3-炔基-2-吲哚甲醇1进行催化不对称(4+3)环化反应(图5)。结果表明该反应具有较好的底物兼容性,双取代以及三取代苯酚均能够适用于此反应,高立体选择性地得到相应的轴手性烯烃-吲哚衍生物8


5吲哚甲醇与苯酚反应的底物适用范围研究

此外,作者通过控制实验对反应中催化剂活化底物的模式、3-炔基-2-吲哚甲醇苄位取代基对反应活性的影响进行了研究。研究结果表明:(1)萘酚的OH基团和2-吲哚甲醇的NH基团对反应能否进行起着至关重要的作用(图6a),作者推测这两个基团在反应中可能与手性磷酸形成了氢键;(22-吲哚甲醇苄位的二芳基对底物活性具有重要作用,作者推测这可能是与二芳基能够稳定反应中的碳正离子中间体有关,作者还通过理论计算进一步证实了这一推测(图6b)。


6控制实验

在该反应中,萘酚分别进攻3-炔基-2-吲哚甲醇的两个亲电位点。作者认为根据不同亲电位点接受进攻的顺序不同,该反应具有两种可能的反应途径。第一条反应途径:2-萘酚的α位先对3-炔基-2-吲哚甲醇的炔基进行亲核加成反应,然后酚羟基再进攻3-炔基-2-吲哚甲醇的苄位,完成分子内环化,最终得到目标产物;第二条反应途径:2-萘酚的酚羟基先进攻3-炔基-2-吲哚甲醇的苄位,然后2-萘酚的α位再进攻2-吲哚甲醇的炔基,从而完成不对称(4+3)环化反应。

作者与湖南科技大学的焦银春课题组合作,对这两条反应路径进行了理论计算,计算结果表明第一条反应途径更加合理。结合理论计算,作者推测了反应的过渡态及催化剂活化反应物的活化模式(图7):3-炔基-2-吲哚甲醇与手性磷酸结合后,经过渡态TS-1转化成联烯亚胺正离子中间体I,手性磷酸分别通过离子对及氢键作用活化中间体I及萘酚,促使二者发生亲核加成反应,形成轴手性中间体II,然后恢复芳构化得到轴手性中间体III,手性磷酸活化中间体III,使其脱水形成中间体IV,中间体IV发生分子内亲核加成反应,最终得到轴手性芳基烯烃-吲哚衍生物。值得注意的是,作者通过理论计算,发现3-炔基-2-吲哚甲醇可以在手性磷酸催化下转变为一种新型的手性联烯-亚胺中间体I,这将为深入研究该类新型吲哚甲醇参与的化学反应提供重要的理论依据。


7通过理论计算推测的可能反应途径

为了进一步研究此类轴手性芳基烯烃-吲哚并七元环骨架的稳定性,作者研究了温度对此类骨架稳定性的影响(图8a)。结果表明,此类轴手性芳基烯烃-吲哚骨架在40oC较为稳定,但是在50oC会缓慢消旋。根据文献报道,阻旋异构体的旋转能垒必须高于24.0 kcal mol-1阻旋异构体中的两个对映异构体才可以被分离出来。作者通过消旋化实验计算出轴手性芳基烯烃-吲哚并七元环衍生物的旋转能垒为28.0 kcal mol-1(图8b),仅略高于24.0 kcal mol-1,这一结果进一步说明了设计并且构建轴手性烯烃-吲哚骨架是一项非常具有挑战性的工作。石枫课题组通过3-炔基-2-吲哚醇参与的催化不对称(4+3)环化反应,能够高(Z/E)选择性和高对映选择性地构建构型较稳定的轴手性芳基烯烃-吲哚骨架,证明了该策略在构建轴手性烯烃-吲哚骨架中的明显优势。


8消旋化实验

为了证明反应的实用性,作者进行了放大量实验,反应可以获得良好的收率和高的立体选择性(图9a)。此外,作者对产物进行了衍生化(图9b),产物3ja不仅可以通过Sonogashira偶联反应引入炔基官能团,还可以转化成三芳基膦衍生物12


9放大量及衍生化实验

最后,作者对部分轴手性芳基烯烃-吲哚化合物进行了肿瘤细胞的细胞毒活性筛选,发现化合物3ka对多种肿瘤细胞都具有较好的抑制作用(图10)。


10细胞毒活性测试

综上所述,江苏师范大学石枫课题组设计了一类新型轴手性芳基烯烃-吲哚骨架,并且通过手性磷酸催化下3-炔基-2-吲哚甲醇与2-萘酚或苯酚的不对称(4+3)环化反应,首次实现了此类骨架的高立体选择性构建。该课题组还与湖南科技大学焦银春课题组合作,对可能的反应历程进行了理论计算。该工作不仅实现了新型轴手性芳基烯烃-吲哚骨架的催化不对称构建,而且代表了第一例轴手性烯烃-杂芳环骨架的催化不对称构建,为解决构建该类轴手性骨架中存在的挑战性问题提供了新的策略,为阻旋异构家族增添了新的成员。此外,该工作还实现了新型3-炔基-2-吲哚甲醇平台分子的设计及其参与的催化不对称(4+3)环化反应,通过理论计算发现了新型的联烯-亚胺中间体,促进了吲哚甲醇化学的发展。

上述研究成果作为Breaking Report发表于《中国化学》Chin. J. Chem. DOI10.1002/cjoc.202000131)。《中国化学》由中国科学院上海有机化学研究所和Wiley-VCH联合出版,获得中国科技期刊卓越行动计划资助,目标是建成世界一流学术期刊。江苏师范大学硕士研究生王从帅李天真为共同第一作者,焦银春副教授石枫教授为共同通讯作者。该项工作得到了国家自然科学基金和江苏省六大人才高峰项目的资助。

石枫教授课题组主页:https://www.x-mol.com/groups/Shi_Feng

 

石枫教授简介


石枫,江苏师范大学化学与材料科学学院副院长、教授。2004年于江苏师范大学获得硕士学位,2010年至2013年攻读了苏州大学与中国科学技术大学联合培养的博士学位,2012年至2013年赴新加坡南洋理工大学从事访问学者工作。先后入选江苏省杰出青年基金获得者、江苏省“333高层次人才中青年学术技术带头人、江苏省六大人才高峰高层次人才、江苏省高校青蓝工程中青年学术带头人。主要从事催化不对称合成手性杂环分子的研究,为构建结构复杂多样的手性生物活性杂环骨架提供了高效的方法。以通讯作者在《Acc. Chem. Res.》、《Angew. Chem. Int. Ed.》、《Chin. J. Chem.(中国化学)》、《ACS Catal.》、《Org. Lett.》、《Chem. Commun.》、《Adv. Synth. Catal.》、《J. Org. Chem.》等业界公认的国际重要科技期刊发表学术论文118篇,其中在影响因子大于12.0的刊物发表论文10篇。所有发表的论文目前被引用6713次,个人H指数45,发表的论文中包含ESI高被引论文8篇,ESI热点论文2篇。以第一发明人申请发明专利5项,授权发明专利1项。先后荣获江苏省科学技术二等奖、教育部自然科学二等奖、Thieme Chemistry Journal Award Thieme化学期刊奖)、Asian Core Program Lectureship Award(亚洲核心计划报告奖)等奖项。担任《有机化学》青年编委、《Org. Chem. Front.》和《Eur. J. Org. Chem.》国际编委。

石枫教授课题组简介


江苏师范大学石枫教授课题组成立于2013年。课题组研究主要从事催化不对称合成手性杂环分子的研究,为构建结构复杂多样的手性生物活性骨架提供了高效的方法。近年来,课题组致力于实现含吲哚母核的手性杂环骨架的催化不对称构建(Acc. Chem. Res.2020, 53, 425; Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 13912; Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 5460; Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 5398; ACS Catal.2017, 7, 6984; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 8703),在轴手性吲哚骨架的催化不对称构建中取得了突破性进展(Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 116; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15104Chin. J. Chem.2020, DOI: 10.1002/cjoc.202000022 Chin. J. Chem. 2020, DOI: 10.1002/cjoc.202000131)。